Опыт лечения рака молочной железы

Многолетний опыт лечения РМЖ показывает, что наилучшие результаты могут быть получены только при использовании комплексных методов терапии: хирургического, лучевого и лекарственного.

Исторически сложившееся понятие комбинированное лечение как последовательное применение хирургического и лучевого методов в настоящее время уже не отражает весь комплекс противоопухолевых воздействий.

Комбинация химиотерапии, гормональной терапии, методов современной иммунотерапии с оперативным и (или) лучевым лечением обозначают как комплексное лечение.

Понятие комплексного лечения РМЖ предлагает любую комбинацию противоопухолевых воздействий по заранее намеченному плану в определенной последовательности с соблюдением временных интервалов и общих сроков лечения.

Лечебная тактика при раке молочной железы на современном этапе планируется с учетом основных прогностических факторов в каждом индивидуальном случае.

Углубленное изучение проблемы рака молочной железы на всех уровнях от изучения механизмов опухолевого роста до стремительного развития «молекулярной онкологии», а также активно развивающаяся онкологическая фармакология обусловливают непрекращающийся процесс совершенствования методов лечения этого сложного заболевания.

Хирургическое лечение рака молочной железы

В 1891 г. W. Halsted впервые предложил разработанный им метод радикального хирургического лечения РМЖ, который более 100 лет известен как радикальная мастэктомия по Холстеду-Майеру. Данный объем хирургического вмешательства предусматривает удаление молочной железы в едином блоке с большой грудной мышцей, малой грудной мышцей, подлопаточными, подмышечными и подключичными лимфатическими узлами и клетчаткой.

Расширенная радикальная мастэктомия по Урбану—Холдину (подмышечно-грудинная) предполагала в дополнение к классическому объему радикальной мастэктомии по Холстеду удаление парастернальных лимфатических узлов на стороне поражения.

В 1948 г. D. Patey и W. Dysson предложили свой вариант радикальной мастэктомии с сохранением большой грудной мышцы и удалением молочной железы с фасцией большой грудной мышцы, малой грудной мышцей и лимфодиссекцией всех трех уровней. Операция получила название радикальной мастэктомии по Пети.

В 1965 г. J. Madden вносит предложение удалять молочную железу с фасцией большой грудной мышцы в едином блоке с клетчаткой и лимфатическими узлами подмышечной и межпекторальной области, сохраняя большую и малую грудную мышцы. С 90-х годов XX в. радикальная мастэктомия по Маддену становится новым стандартом радикального хирургического лечения РМЖ.

Радикальная резекция молочной железы

Радикальная резекция молочной железы давно известна в клинической онкологии и заключается в удалении сектора молочной железы в едином блоке с жировой клетчаткой и лимфатическими узлами подключично-подмышечно-подлопаточной зоны. Отсутствие влияния методов хирургического вмешательства на продолжительность жизни оперированных больных привело к еще большему сокращению объема операций при обязательном дополнительном компоненте лечения: лучевой терапии и(или) лекарственной терапии.

Противопоказаниями к выполнению радикальной секторальной резекции служат:

  • центральная локализация опухоли,
  • воспалительные формы рака молочной железы,
  • мультицентрический характер опухолевого роста,
  • мужской пол пациента.

В последние годы предлагаются еще более ограниченные оперативные вмешательства на молочной железе.

Квадрантэктомия

Квадрантэктомия — иссечение опухоли с запасом 2—3 см здоровой ткани молочной железы с кожей, подлежащей фасцией и подмышечной лимфаденэктомии всех трех уровней.

Лампэктомия

Лампэктомия (lamp — глыба, кусок, комок) — самая маленькая по объему операция, разработанная в ходе исследований Национального проекта дополнения операций на молочной железе и кишечнике (США, NSABBP).

Операция состоит из двух этапов:

  • удаления опухоли и лимфаденэктомия,
  • которые выполняются из двух отдельных разрезов.

Выполнение этих операций оправдано при раннем РМЖ и отсутствии метастазов в регионарных лимфатических узлах. Обязательным условием при таких операциях является исследование краев операционной раны на наличие раковых клеток. В противном случае показано расширение объема операции.

В широкой онкологической практике в основном применяются модифицированные радикальные мастэктомии. При определенных показаниях возможно выполнение реконструктивнопластических операций, в которых предпочтение отдают эндопротезированию.

Лучевая терапия рака молочной железы

При комплексном лечении РМЖ лучевая терапия в различных комбинациях может сочетаться с хирургическим и лекарственным компонентами лечения.

В зависимости от поставленных задач облучению могут подлежать следующие области:

  • молочная железа (при лечении на гамма-терапевтических аппаратах с противоположных тангенциальных полей; на ускорителях электронов — с одного переднего поля). Энергия электронов 15—20 МэВ;
  • подмышечные лимфоузлы. Облучение независимо от вида аппаратов проводят с одного переднего поля;
  • над- и подключичные лимфатические узлы с захватом ножек кивательной мышцы. Облучение также проводят с переднего прямого поля;
  • парастернальные лимфатические узлы, находящиеся в 1— 6-м межреберьях, по парастернальным линиям.

По срокам проведения и целям лучевая терапия РМЖ разделяется на следующие виды:

  1. Предоперационная — это интенсивные короткие курсы, целью которых является необратимое повреждение опухолевых клеток, находящихся на периферии опухоли и являющихся потенциальной причиной местного рецидива РМЖ. Отсроченная предоперационная лучевая терапия в традиционном режиме, целью которой является перевод опухоли из неоперабельного состояния в операбельное.
  2. Послеоперационная — предусматривает облучение операционного поля, регионарных лимфатических узлов, которые не удалялись во время операции, и профилактическое облучение регионарных лимфатических узлов.
  3. Интраоперационная — применяется при органосохраняющих операциях на молочной железе при Τ1—2Ν0—1М0. Облучается ложе удаленной опухоли с целью девитализации оставшихся опухолевых клеток. Возможно также облучение ложа подмышечных лимфатических узлов при N 1—2 с той же целью.
  4. Самостоятельная лучевая терапия показана с паллиативной целью при неоперабельных опухолях молочных желез и при наличии медицинских противопоказаний к оперативному лечению, а также при отказе пациентки от оперативного лечения. В подобных случаях чаще всего проводят дистанционную гамма-терапию в дозе не менее 60—70 Гр на опухоль и 50 Гр на зоны регионарного метастазирования в течение 5—7 недель.
  5. Внутритканевая — применяется в сочетании с дистанционной лучевой терапией только при узловых формах РМЖ. Цель — подведение к опухоли высоких суммарных очаговых доз до 80—90 Гр с минимальным повреждением окружающих здоровых тканей.

Выбор метода лучевого лечения определяется степенью распространенности опухолевого процесса, гистологическим строением опухоли, характером и темпом ее роста.

Время появления кожных лучевых реакций и их выраженность зависят от индивидуальных особенностей организма. Наиболее частой лучевой реакцией является эритема кожных покровов. Обычно она появляется на третьей-четвертой неделе облучения в традиционном режиме. В дальнейшем эритема может перейти в сухой эпидермит. Влажный эпидермит — это последняя обратимая реакция кожи на облучение. Для профилактики и лечения кожных лучевых реакций обычно достаточно соблюдения правил личной гигиены кожных покровов, которые заключаются в использовании чистого хлопчатобумажного белья без грубых швов и средств, смягчающих и питающих кожу.

Адъювантная терапия рака молочной железы

Адъювантное (дополнительное) лечение используется на послеоперационном этапе и дополняет хирургический и лучевой компоненты комплексного лечения больных РМЖ. Адъювантная лекарственная терапия — это использование цитостатиков или гормональных средств после радикальной операции с целью уничтожения микрометастазов опухоли за пределами первичного опухолевого очага. Невидимые и неопределяемые современными методами микрометастазы являются залогом последующего прогрессирования опухолевого процесса и с этих позиций конечная цель адъювантного лечения заключается в продлении безрецидивного периода и увеличении общей выживаемости больных РМЖ.

Существуют международные стандарты по адъювантной системной терапии РМЖ, принятые и регулярно пересматриваемые международным согласительным жюри в Сан-Галлене (Швейцария) каждые 2—3 года. Вырабатываемые на них согласительные декларации (консенсусы) фактически становятся стандартами лечения по крайней мере для европейских стран. Последняя такая конференция состоялась в 2005 г. Дискуссии и последующие публикации еще раз подтвердили сложность данной проблемы и показали возможности ее поэтапного решения. В настоящее время кардинальным фактором выбора того или иного варианта адъювантного лечения является определение категории риска раннего возврата опухолевого процесса и эндокриночувствительности опухоли (табл. 23).

Таблица 23. Категории риска при операбельном раке молочной железы

Категория

Факторы

Низкий риск N0 + наличие следующих факторов:
рТ < 2 см;
1-я степень злокачественности;
кровеносные сосуды без инвазии опухолевыми клетками;
отсутствие сверхэкспрессии или амплификации HER2-neu;
возраст >35 лет
Средний риск N0 + один из следующих факторов:
рТ > 2 см;
2-3-я степень злокачественности;
наличие инвазии сосудов опухолевыми клетками;
сверхэкспрессия или амплификация HER2-neu;
возраст < 35 лет;
N+ (1—3 лимфатических узла) без инвазии сосудов
или N0 с инвазией сосудов
Высокий риск N < 4
или любое число метастатических подмышечных лимфоузлов
+ перитуморальная инвазия сосудов

Выбор конкретного варианта адъювантного лечения зависит от состояния менструальной функции и уровня эстрогенорецепторов в первичной опухоли.

Согласно современным рекомендациям, у больных в пременопаузе необходимо проведение 6 курсов адъювантной химиотерапии, интенсивность которых будет зависеть от количества метастатических подмышечных лимфатических узлов. Основным стандартом адъювантной химиотерапии является схема CMF, наряду с которой широко используются режимы с включением антрациклиновых антибиотиков (FAC, AC, CAF, CEF). После завершения адъювантной химиотерапии рекомендуется не прекращать адъювантное лечение и назначить длительную антиэстрогенную терапию, заключающуюся в ежедневном приеме 20 мг тамоксифена на протяжении 5 лет.

У больных в постменопаузе при наличии положительных рецепторов эстрогенов и прогестерона в опухоли предпочтение отдается длительной антиэстрогенной терапии тамоксифеном — 5 лет и более. Эффективность более длительных сроков (в течение 6, 7, 8, 9 и 10 лет) адъювантной антиэстрогенной терапии тамоксифеном в настоящее время изучается международными клиническими рандомизированными испытаниями. Тамоксифен уменьшает риск раннего рецидива РМЖ на 19%. Способность тамоксифена снижать частоту развития контрлатерального РМЖ на протяжении 10 лет после первичного диагноза рака молочной железы отчетливо прослеживается у 96% женщин, в течение 5 лет получавших адъювантную антиэстрогенную терапию.

В случае противопоказаний или непереносимости тамоксифена можно использовать ингибиторы ароматазы только у женщин в постменопаузе в соответствии с рекомендациями экспертного Совета Сан-Галленской конвенции последнего созыва. В настоящее время проводится целый ряд клинических исследований по адъювантному применению ингибиторов ароматазы, после завершения которых будут уточнены и конкретизированы рекомендации по их неоадъювантному и адъювантному применению.

Неоадьювантное лечение рака молочной железы

В 80-е годы XX в. начали применять неоадъювантную (первичную, индукционную) химиотерапию. В отличие от адъювантного метода при таком варианте лечения химиопрепараты назначают не после, а до операции.

В настоящее время неоадъювантная терапия является компонентом комплексного лечения РМЖ. Первоначально применение неоадъювантной химиотерапии ограничивалось местно- распространенными формами РМЖ, но по мере накопления и анализа клинических данных неоадъювантную химиотерапию стали использовать гораздо шире. Основной целью остается уменьшение размеров первичного опухолевого очага, что позволяет выполнять органосохраняющие операции. При последующем патоморфологическом изучении опухоли можно оценить степень лекарственного патоморфоза в зависимости от количества курсов и режимов лечения. Полный регресс первичной опухоли с гистологическим подтверждением резорбции опухоли в результате неоадъювантной химиотерапии может быть достигнут в 10-15% случаев. Такие больные имеют наилучший жизненный прогноз. При низкой чувствительности опухоли к использованному режиму план терапии изменяют: чаще всего при использовании на неоадъювантном этапе антрациклинсодержащих режимов лечение продолжают с применением таксанов.

Производить противопоставление адъювантного и неоадъювантного методов нецелесообразно в связи с разными задачами каждого из них.

Медикаментозное лечение рака молочной железы

Принципы лекарственного лечения метастатического рака молочной железы.

Выбор оптимальной тактики лечения в этой группе больных является сложной задачей в связи с многочисленными особенностями опухолевой прогрессии и весьма умеренной чувствительностью к известным методам лекарственной терапии. Лечение носит сугубо паллиативный характер, так как РМЖ на этапе диссеминированного клинического течения является неизлечимым заболеванием.

Несмотря на значительный прогресс, средняя продолжительность жизни больных с момента выявления отдаленных метастазов по-прежнему не превышает 3 лет, при этом более 5 лет живут 25—30% больных, более 10 лет — только 10% больных.

Локализация метастатического процесса бывает самой разнообразной, но наиболее часто метастатический процесс локализуется в костях скелета и отмечается у 30—40% больных. РМЖ является типичной солидной опухолью, которая вызывает гиперкальциемию вследствие локальной остеологической деструкции, обусловленной местной стимуляцией остеокластов веществами, секретируемыми метастатическими клетками.

Клиническая картина метастазов РМЖ в кости характеризуется болевым синдромом, деформаций или патологическим переломом, что фиксируется на рентгеновском снимке, а также гиперкальциемией.

Интенсивность клинических симптомов мало зависит от степени гиперкальциемии. Медиана выживаемости в этой группе больных находится в пределах 4 лет. Эндокринное лечение в этих случаях эффективно у 35—45% пациенток, а химиотерапия дает лечебный эффект менее, чем у 30% больных.

Дополнительным эффективным средством паллиативного лечения метастазов этой локализации являются препараты из группы бифосфонатов: клодронат, памидронат (аредиа), золендроновая кислота (зомета). Они обладают уникальной способностью ингибировать костную резорбцию и вследствие этого оказывают лечебное действие при гиперкальциемии и болевом синдроме, а также позволяют их предупреждать наряду с патологическими деформациями и переломами.

Метастатическое поражение головного мозга встречается у 20—30% больных и менее 10% из них доживает до 1 года.

Компьютерная томография головного мозга остается наиболее информативным методом диагностики. Высокую информативность несут также магниторезонансная ядерная томография и ангиография.

При лечении метастатического поражения головного мозга используется несколько методов: лучевая терапия, оперативное вмешательство, химиотерапия. В качестве дополнения применяется симптоматическая терапия кортикостероидами, мочегонными, сосудистыми и противосудорожными средствами.

При наличии метастатического плеврита и метастазов в легкие медиана выживаемости больных РМЖ колеблется в пределах 2 лет. Поэтому целью лекарственного лечения больных диссеминированным РМЖ является максимальное продление жизни и облегчение клинических симптомов заболевания. Лечение следует начинать непосредственно после получения объективных данных, подтверждающих наличие метастазов (физикальные, рентгенологические данные, ультразвуковое обследование и др.). Субъективные симптомы со слов пациенток без объективного подтверждения прогрессирования опухолевого процесса не являются основанием для немедленного начала противоопухолевой терапии.

Основные варианты лекарственного лечения метастатического РМЖ

Существует два основных варианта лекарственного лечения метастатического РМЖ:

  • гормонотерапия и
  • химиотерапия.

Для того чтобы противоопухолевое лечение было эффективным, необходимо учитывать много факторов, основополагающими из которых считаются:

  • степень распространенности и локализация опухолевого процесса;
  • общесоматический статус больных;
  • возраст;
  • сопутствующие заболевания;
  • спектр чувствительности опухоли к планируемому лечению;
  • вид предшествовавшего адъювантного лекарственного лечения;
  • функциональное состояние жизненно важных органов (печень, почки, сердце).

Гормонотерапия рака молочной железы

В течение последних 20—25 лет принципиально изменились возможности гормонального лечения РМЖ за счет появления антиэстрогенов, антипрогестинов, новых ингибиторов ароматазы, препаратов-суперагонистов рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона Гипофиза (LH-RH).

Современные возможности гормонотерапии РМЖ представлены в табл. 24.

Таблица 24. Современная гормонотерапия рака молочной железы
Терапия Механизм действия Эффективность, %
Овариэктомия (у женщин в пременопаузе) Выключение яичниковых
эстрогенов
35 (15-55 лет)
Суперагонисты LH-RH
Гозерелин (золадекс)
Бусерелин,
лейпролид
Снижают уровень эстрогенов
посредством уменьшения
ФСГ (лекарственная кастрация)
36 (32-45 лет) у женщин в пременопаузе
Антиэстрогены:
1) селективные модуляторы РЭ —
тамоксифен,
торемифен (фарестон);

2) селективные супрессоры РЭ — фазлодекс
(фульвестрант или
IС182 780)
Блокада эстрогенов,
метаболиты обладают эстрогенной
и антиэстрогенной активностью
«Чистый» стероидный антиэстроген,
селективно подавляющий эстрогены
32 (16-52 лет) у женщин в постменопаузе.
30 (20-45 лет) у женщин в постменопаузе
69 (при РЭ+ опухолях)
Ингибиторы ароматазы:
1) нестероидные —
летрозол (фемара),
анастрозол (аримедекс),
фадрозол (амема); 
2) стероидные —
форместан (лентарон),
экзаместан (аромазин)
Блокируют фермент ароматазу,
превращающий андростендион в эстрон,
затем в эстрадиол
32 (16-43) у женщин в постменопаузе
Прогестины:
мегестрол (мегейс), 
провера
Связываются нетолько с РП,
но и с частью РЭ,
что уменьшает количество
рецепторов эстрогена
30 (9 — 67 лет)
Андрогены Подавляют ФСГ и ЛГ,
блокируют рецепторы андрогенов
с последующим подавлением РЭ
21 (10-38 лет)

При проведении гормонотерапии следует помнить, что она оказывает длительное цитостатическое действие и назначается последовательно до новой волны прогрессирования заболевания.

Гормонотерапия эффективна в среднем у трети больных РМЖ, причем продолжительность ответа на гормонотерапию в среднем составляет 8—14 месяцев. Лечебный эффект гормонотерапии реализуется и регистрируется через 2 месяца после начала лечения, за исключением использования LH-RH агонистов (золадекс), после которых эффект кастрации наступает через месяц.

При положительных рецепторах к эстрогенам и прогестерону в первичной опухоли эффективность гормонотерапии составляет 50—70%, а в случаях отрицательных гормоно- рецепторов эндокринотерапия может быть успешной у 11% больных диссеминированным РМЖ.

Для больных с сохранной менструальной функцией и гормонозависимым опухолевым процессом эффект лечения будет выше, если на первом этапе произвести выключение функции яичников — основного источника эстрогенов. Подавление синтеза эстрогенов в этой группе больных можно осуществить одним из следующих методов: хирургическим (овариэктомия), лучевым — лучевая кастрация, лекарственная кастрация, а также химическим, используя аналоги гонадотропин-рилизинг-гормоны гипофиза — LH-RH аналоги (гозерелин/золадекс). Преимущества того или иного вида кастрации до настоящего момента не доказаны.

На современном этапе знаний о механизмах эндокринозависимости РМЖ рациональным считается следующий порядок назначения соответствующих препаратов:

У больных в менопаузе с положительными рецепторами к эстрогену и прогестерону в качестве 1-й линии лечения выступают ингибиторы ароматазы или тамоксифен. Применение ингибиторов ароматазы сопровождается явлениями остеопороза, поэтому требует одновременного использования препаратов группы бифосфонатов (бонефос; зомета).

У очень пожилых женщин тамоксифен является препаратом выбора при любой стадии РМЖ, тем более при метастатическом РМЖ.

У менструирующих пациенток при положительных рецепторах эстрадиола и прогестерона 1-й линией гормонотерапии может быть овариэктомия или подавление синтеза эстрогенов агонистами LH-RH (гозерелин или лейпролид).

В качестве 2-й линии лечения используется тамоксифен или другие антиэстрогены. Эффект гормонотерапии в ряде случаев выражается в стабилизации опухолевого процесса, что также положительно влияет на выживаемость больных.

Пациенты, у которых отмечена положительная реакция опухолевого процесса на один тип гормонотерапии, имеют вероятность эффективного использования других линий гормонального лечения. После начала гормонотерапии некоторые больные отмечают обострение симтомов основного заболевания. Этот феномен называется flare-симптом и наблюдается в первые недели применения тамоксифена, андрогенов, прогестинов. При использовании препаратов-ингибиторов ароматазы этот эффект не наблюдается.

Последовательное применение гормональных препаратов разного механизма действия у больных с гормоночувствительным метастатическим РМЖ позволяет в течение длительного времени контролировать заболевание без выраженных проявлений токсичности, свойственных цитостатикам.

В результате лекарственного лечения метастатического РМЖ полная ремиссия заболевания возникает у 15% больных, что, в свою очередь, увеличивает медиану выживаемости от 3 до 5 лет. Частичные ремиссии и стабилизация опухолевого процесса способствуют обеспечению качества жизни больных и увеличивают показатели одногодичной и двугодичной выживаемости.

Химиотерапия рака молочной железы

Рак молочной железы умеренно чувствителен ко многим химиопрепаратам. В результате тестирования на противоопухолевую активность оказалось, что из 50 цитостатиков, используемых при лечении больных РМЖ, только пять химиопрепаратов (доксорубицин, доцетаксел, эпирубицин, паклитаксел, винорелъбин) позволяют получить лечебный эффект более чем у 50% больных. Эффективность остальных химиопрепаратов находится в пределах от 15 до 30%.

Возможности лекарственного лечения диссеминированного РМЖ расширились к началу XXI в. за счет появления новых препаратов и создания комбинаций из уже известных препаратов с новыми. Среди новых цитостатиков наибольшую эффективность показали паклитаксел и доцетаксел, навелъбин, а также капецитабин (кселода), гемцитабин, герцептин.

В клинической практике при выборе режима химиотерапевтического лечения предпочтение отдают схемам, вызывающим наибольшее число объективных лечебных эффектов (полный и частичный регресс опухолевых поражений). Применение химиопрепаратов в адекватной дозе обеспечивает долговременный объективный эффект. Для оценки клинического эффекта необходимо проводить не менее двух курсов химиотерапии с интервалом в 3—4 недели и продолжать лечение до получения максимального эффекта с последующим наблюдением за больной.

Лечебные мероприятия при метастатическом РМЖ планируются последовательно с учетом естественного течения диссеминированного опухолевого процесса. Это означает, что даже в случае высокой эффективности 1-й линии лечения будет неизбежным проведение 2, 3-й и последующих линий терапии.

У некоторых больных может отсутствовать эффект при проведении 1-й линии лечения. В этих случаях необходимо подбирать схему лечения другими препаратами до получения удовлетворительного эффекта.

Принцип комплексного лечения предусматривает радикальное сочетание системной и местной терапии опухолевого процесса. В связи с генерализацией РМЖ главным является системное лечение, но в ряде случаев имеются показания к использованию локальных методов (лучевая терапия, циторедуктивное, хирургическое лечение).

К таким ситуациям относятся:

  • сдавление спинного мозга;
  • патологический перелом костей;
  • плевральный или перикардиальный выпот с нарушением легочной и сердечной функций;
  • местно-распространенная опухоль с изъязвлениями;
  • локальный рецидив РМЖ;
  • единственный сочетанный метод после длительного безрецидивного периода.

ЭТО НЕ РЕКЛАМА

Жив ли Христос? Воскрес ли Христос из мертвых? Исследователи изучают факты

РЕКЛАМА