Этиология и патогенез

Природа этиологического фактора, вызывающего малигнизацию клеток при ЛХ, до настоящего времени не установлена. Лимфогранулематоз имеет ряд черт, сближающих его с воспалительным процессом (волнообразная лихорадка, профузные поты, лейкоцитоз, увеличенная СОЭ). Однако разнообразие выявляемой флоры у больных — ЛХ и неэффективность проводимой противовоспалительной терапии не позволяют полностью признать инфекционную природу данного заболевания.

Доказательством возможной вирусной этиологии ЛХ послужили результаты эпидемиологических и гистологических исследований, свидетельствующих о повышении риска возникновения лимфомы Ходжкина у лиц, перенесших инфекционный мононуклеоз. Возбудителем инфекционного мононуклеоза считают вирус Эпстайна—Барр (ЭБВ), первоначально выделенный из культур клеток лимфомы Беркитта. На связь между этими заболеваниями и возможную роль ЭБВ в этиологии ЛХ указывает сходство клеток в лимфридной ткани при инфекционном мононуклеозе с клетками Березовского—Штернберга, а также выявление высокого титра гуморальных антител к антигену ЭБВ у больных ЛХ. Наиболее высокие титры антител к ЭБВ выявлены у больных со смешанно-клеточным вариантом болезни и вариантом лимфоидного истощения, отличающихся неблагоприятным прогнозом. Между тем были получены данные, которые не укладывались в эту теорию, в частности, не у всех больных ЛХ в крови обнаруживались антитела к связанным ЭБВ-антигенам, а у больных с гистологическим вариантом лимфоидного преобладания антитела находились на контрольных уровнях. Кроме того, высокий титр гуморальных антител к ЭБВ встречается и при других неонкологических заболеваниях (саркоидоз, ревматоидный артрит, системная красная волчанка), что связано, по мнению ряда авторов, с проведением иммуносупрессивной терапии, сопровождающейся угнетением Т-супрессоров гуморального иммунного ответа и специфических Т-киллеров. Таким образом, в настоящее время нельзя полностью отвергнуть инфекционную или вирусную природу ЛХ. Вместе с тем нет абсолютных доказательств непосредственной роли этих агентов в развитии заболевания. Очевидно, вирусная инфекция предшествует опухолевой трансформации клеток при ЛХ.

Существует точка зрения, что Лимфома Ходжкина (ЛХ) является следствием хронического иммунного конфликта в организме. Это предположение базируется на сходстве клинической картины ЛХ и морфологических изменений в лимфогранулеме с морфологическими проявлениями, наблюдаемыми при иммунных реакциях типа «трансплантат против хозяина». Лимфома Ходжкина представляется как аутоиммунный процесс, развившийся вследствие бластоматозной трансформации лимфоидных клеток под влиянием длительного антигенного раздражения. Однако до конца механизм нарушений в системе иммунитета больных ЛХ остается неясным.

Очень важным представляется вопрос о происхождении опухолевых клеток при ЛХ. В результате многочисленных исследований с использованием методов иммунофенотипирова- ния и цитогенетики установлено, что опухолевый клон при ЛХ имеет В-клеточное происхождение и в редких случаях патологический процесс развивается в результате малигнизации Т- лимфоцитов. Клетки Березовского—Штернберга составляют 1% в общей клеточной популяции. Им сопутствует воспалительная реакция, которая на ранних стадиях болезни может быть доминирующей, что затрудняет диагностику. При этом важное диагностическое значение приобретает обнаружение в лимфогранулеме не только клеток Березовского-Штернберга, но и одноядерных клеток Ходжкина, являющихся промежуточным звеном в злокачественной трансформации. Цитогенетическими исследованиями показано, что в лимфатических узлах при ЛХ присутствуют клетки измененного кариотипа, причем изменения эти касаются как количества, так и структуры хромосом.

Клиническая картина (симптомы Лимфомы Ходжкина)

Лимфома Ходжкина отличается многообразием клинических симптомов, обусловленных поражением различных групп лимфатических узлов и органов.

Клинические симптомы ЛХ можно разделить на две группы:

  • общие симптомы и
  • местные проявления заболевания.

Общие симптомы Лимфомы Ходжкина

Общие симптомы наблюдаются почти у каждого третьего больного ЛХ. К ним относятся:

  • повышение температуры тела,
  • потливость, особенно по ночам,
  • слабость,
  • быстрая утомляемость,
  • похудение,
  • кожный зуд,
  • головные боли,
  • боли в костях, суставах.

Повышение температуры тела является одним из ранних симптомов ЛХ. В начале заболевания температура может быть субфебрильной и повышение ее чаще происходит по вечерам. По мере прогрессирования заболевания наблюдается подъем температуры до 39—40 °С, по ночам отмечается озноб и обильные поты.

Нередко больные жалуются на общую слабость. Иногда слабость появляется задолго до установления диагноза и ведет к снижению трудоспособности.

Кожный зуд является необязательным симптомом ЛХ и может отсутствовать на протяжении всего течения болезни, а иногда появляется задолго до поражения лимфатических узлов и органов и длительно остается единственным симптомом заболевания. Зуд кожи может быть генерализованным с распространением по всему телу, иногда он локализуется в определенных областях — передней поверхности грудной клетки, волосистой части головы, нижних или верхних конечностях, на ладонях, подошвах.

Местные проявления Лимфомы Ходжкина

Местные проявления Лимфомы Ходжкина обусловлены локализацией и размерами пораженных лимфатических узлов и других паталогических очагов в различных органах и тканях.

Поражение лимфатических узлов выше диафрагмы встречается почти в 90% случаев и только у 10% больных изменения наблюдаются в подциафрагмальных лимфатических коллекторах. Заболевание чаще всего начинается с увеличения узлов шеи — в 50—75% всех случаев. Пораженные лимфатические узлы имеют эластическую консистенцию, не спаяны между собой и с подлежащими тканями, пальпация их безболезненна. Кожа над опухолевым конгломератом не изменена, не гиперемирована и не инфильтрирована.

Поражение надключичных лимфатических узлов наблюдается в 25% случаев. Они локализуются обычно во внутреннем углу надключичной ямки и не достигают больших размеров.

Поражение лимфатических узлов подмышечной области наблюдается в 13% случаев. Наличие подмышечного сплетения лимфатических сосудов, широкие связи с другими анатомическими зонами способствуют быстрому распространению опухолевого процесса на медиастинальные лимфатические узлы и лимфатические узлы, расположенные под грудной мышцей, на молочную железу.

Первичное поражение лимфатических узлов средостения наблюдается в 10—20% случаев. Клинические проявления обусловлены как поражением собственно лимфатических узлов средостения, так и сдавлением и прорастанием их в соседние органы и ткани. К числу ранних и сравнительно частых симптомов относятся кашель, вначале незначительный, сухой и боли в грудной клетке.

Локализация болей различна, они бывают тупыми, постоянными, усиливающимися при кашле и глубоком вдохе. Иногда больных беспокоят колющие боли в сердце, чувство распирания в грудной клетке. Появление болей связано с давлением увеличенных лимфатических узлов на нервные стволы, сердце или прорастанием их.

Возможно прорастание опухоли в перикард, легкое, бронхи. При этом появляется неспецифический выпот в перикарде, плевральных полостях. У больных появляется одышка, вначале незначительная, возникающая при ходьбе или физической нагрузке. При дальнейшем росте лимфатических узлов одышка усиливается. Увеличение размеров лимфатических узлов средостения может быть столь значительным, что развивается синдром верхней полой вены. Между тем встречаются случаи, когда поражение медиастинальных лимфатических узлов протекает бессимптомно и выявляется случайно при выполнении рентгенологического исследования грудной клетки.

Клинические проявления поражения забрюшинных лимфатических узлов у больных ЛХ встречается редко (0,6-7,5%). Вначале поражение может протекать бессимптомно и только при значительном увеличении забрюшинных лимфатических узлов возникают боли и чувство онемения в поясничной области, метеоризм, склонность к запорам. Отмечено, что прием небольшого количества алкоголя (20—40 г) вызывает появление или усиление болей в этой зоне. В литературе это известно под термином «алкогольные боли».

Начало заболевания с поражением подвздошных и паховобедренных лимфатических узлов встречается редко (3—5%), но протекает более злокачественно и отличается плохим прогнозом. При изменениях в подвздошных и подмышечных лимфатических узлах одним из ведущих симптомов являются боли в нижней части живота, постоянные или схваткообразные. Часто наблюдаются признаки нарушения лимфооттока, чувство тяжести в ногах, пастозность или отечность стоп в области голеностопных суставов, понижение кожной чувствительности по внутренней и передней поверхностям бедер.

Первичная Лимфома Ходжкина селезенки встречается не часто и характеризуется относительной доброкачественностью течения и большой продолжительностью жизни больных по сравнению с другими формами заболевания. Вовлечение селезенки в процесс происходит в 65—86% случаев. Единственным симптомом, сигнализирующим о ее поражении, является увеличение органа, что определяется методом УЗИ или радионуклидного исследования. Вместе с тем нормальные размеры селезенки не означают отсутствие изменений, равно как и увеличение ее не всегда свидетельствует о специфическом поражении. Следует отметить, что поражение селезенки — один из важных прогностических признаков ЛХ. Поэтому обнаружение изменений в ней приобретает особую актуальность.

Первичная ЛХ легких встречается настолько редко, что возможность его возникновения некоторыми авторами ставится под сомнение. Однако почти всегда легкие вовлекаются в патологический процесс (в 20—40% случаев).

Механизм поражения легочной ткани при ЛХ может быть различным:

  • занос злокачественных клеток из патологического очага гематогенным путем,
  • распространение лимфогенным путем вследствие развития гранулематозного лимфаденита и
  • целлюлита вдоль сосудов и бронхов, непосредственный переход процесса из медиастинальных лимфатических узлов на легочную ткань.

Клиническая симптоматология легочной ЛХ отличается многообразием. Для этой формы заболевания характерны кашель, одышка, боли в грудной клетке, иногда кровохарканье. При ограниченном поражении легочной ткани может быть незначительный кашель или клинические симптомы совсем отсутствуют. Специфические изменения в легких могут сочетаться с поражением плевры, сопровождающимся появлением выпота в плевральной полости.

Поражение костей наблюдается у 15—30% больных ЛХ. Имеются данные о первичном поражении костей и вторичном — вследствие прорастания из ЛХ очагов соседних анатомических структур или распространения гематогенным путем из очагов поражения в отдаленных органах. Наиболее часто наблюдается вовлечение в опухолевый процесс позвоночника (свыше 50% всех костных поражений), второе место занимают ребра, затем — грудина, тазовые кости. В трубчатых костях и костях черепа процесс локализуется весьма редко. Ведущим клиническим симптомом поражения костей являются боли. При поражении позвонков боли носят иррадиирующий характер и могут усиливаться при надавливании на остистые отростки измененных позвонков. При изменениях в нижнегрудных и верхнепоясничных позвонках возникают чувство онемения, слабость и подергивание в ногах. При прогрессировании процесса в результате компрессии твердой мозговой оболочки спинного мозга наступают парезы и паралич нижних конечностей с нарушением функции тазовых органов.

Поражение печени при ЛХ выявляется в 5—10% случаев при первичной диагностике, по данным аутопсии — в 30—80% случаев. Патологические очаги в печени могут быть как единичные, так и множественные, величина их колеблется в широких пределах —от мелких гранулем, выявляемых только при гистологическом исследовании, до большш образований. Клиническими симптомами, свидетельствующими о поражении печени, являются тошнота, изжога, чувство тяжести в правом подреберье, неприятный вкус во рту. У больных ЛХ может наблюдаться желтуха механического, паренхиматозного или гемолитического происхождения. Наличие желтухи значительно ухудшает прогноз заболевания.

Поражения костного мозга при ЛХ не имеют специфических особенностей и диагностируются в 2—5% случаев, на аутопсии опухоль выявляется в 20—29% случаев.

При ЛХ могут поражаться и другие органы и ткани:

  • кожа,
  • нервная система,
  • щитовидная железа,
  • слизистая полости рта,
  • глоточного кольца,
  • сердечная мышца,
  • органы мочеполовой системы,
  • молочные железы.

Однако в литературе встречается небольшое количество публикаций, посвященных выявлению этих изменений.

Диагностика Лимфомы Ходжкина

Диагностика ЛХ должна быть максимально стандартизирована и начинаться с детального изучения анамнеза и характерных симптомов заболевания — наличия лихорадки, потливости, похудения, кожного зуда, локализации увеличенных лимфатических узлов в одной или нескольких областях (одновременное их увеличение или постепенное), скорости манифестации болезни, эффективности ранее проведенного лечения.

Особое значение имеет осмотр больного. При этом необходимо обратить внимание на состояние кожных покровов (сыпь, расчесы, узелковые образования). При пальпации устанавливается число измененных лимфатических узлов, их локализация, размеры, соотношение лимфоузлов между собой, спаянность их с соседними лимфоузлами и окружающими тканями, наличие или отсутствие болезненности при пальпации.

Осмотру и пальпации подвергаются все доступные лимфоузлы:

  • затылочные,
  • подчелюстные,
  • шейные, над- и подключичные,
  • подмышечные,
  • локтевые,
  • подвздошные,
  • паховые,
  • бедренные,
  • подколенные.

Данные осмотра и пальпации дополняются и уточняются лабораторными и инструментальными исследованиями. Выполняется общеклинический анализ крови с определением содержания эритроцитов, гемоглобина, тромбоцитов, лейкоцитарной формулы, СОЭ.

Проводится биохимическое исследование крови с определением общего белка крови и отдельных его фракций, уровня креатинина, мочевины, билирубина, щелочной фосфатазы, лактатдегидрогеназы, печеночных ферментов (ACT, АЛТ). На начальном этапе обследования выполняется рентгенологическое исследование органов грудной клетки, которое включает рентгенографию в переднезадней и боковой проекциях, томографию.

Рентгенологическая картина при поражении лумфоузлов средостения является отражением разной степени увеличения отдельных групп лимфатических узлов на различных этапах развития заболевания. Контуры расширенной тени средостения могут быть четкими, ровными, выпуклыми или полициклическими в зависимости от локализации, числа и состояния лимфоузлов, ее образующих. Размеры как единичных лимфоузлов, так и конгломератов варьируют в широких пределах — от 2—3 см до огромных конгломератов.

Верификация диагноза и установление морфологического варианта ЛХ осуществляются путем открытой биопсии лимфатического узла и его гистологического исследования. Пункционная биопсия не всегда позволяет получить достоверные данные, поскольку дает очень большой процент ложноположительных и ложноотрицательных результатов. При наличии множественных поражений лимфатической системы для биопсии берется тот лимфатический узел, который появился раньше других, при этом биопсия паховых лимфоузлов нежелательна в случаях, если имеется поражение в других периферических коллекторах.

Для определения степени распространенности патологического процесса применяются методы лучевой диагностики:

  • ультразвуковое исследование (УЗИ) периферических лимфоузлов, органов брюшной полости, поддиафрагмальных групп лимфоузлов, печени, селезенки,
  • рентгеновская компьютерная томография (КТ) органов грудной клетки, живота,
  • магниторезонансная томография (МРТ), радиоизотопные методы исследования.

Ведущее место по доступности и быстроте получения информации занимает УЗИ. Данные ультразвукового исследования могут быть подтверждены КТ. Дополнительно выполненная КТ позволяет уточнить структуру лимфатических узлов, их топографические соотношения, обнаружить другие группы лимфоузлов. Использование КТ органов грудной клетки и живота более чем у половины больных позволяет пересмотреть стадию заболевания.

Из радиоизотопных методов исследования широкое применение нашла сцинтиграфия тела с 67Са-цитратом, который избирательно накапливается в пораженных лимфатических узлах. Использование КТ грудной клетки в сочетании со сцинтиграфией тела с 67Са-цитратом повышает чувствительность пораженных лимфоузлов средостения. Главными диагностическими методами выявления подциафрагмальных лимфатических коллекторов являются УЗИ и КТ брюшной полости. Самостоятельно может выполняться сцинтиграфия печени, селезенки, почек.

При наличии жалоб на боли в костях для выявления патологических очагов используется сцинтиграфия скелета с 99Тс- пирофосфатом.

При наличии увеличенных лимфатических узлов средостения и отсутствии поражения периферических лимфоузлов в условиях торакального отделения выполняется одна из диагностических операций — медиастиноскопия, медиастинотомия, видеоассистированная торакоскопия, торакотомия. Для уточнения состояния забрюшинных лимфатических узлов используется лапароскопия, которая в последние годы заменила лапаротомию. Эксплоративная лапаротомия выполняется по показаниям после использования всех современных методов диагностики и только в случаях, когда возможные находки существенно изменяют план лечебных мероприятий.

Диагностика поражения костного мозга осуществляется с использованием радионуклидного метода с 99Тс-пирофосфатом магниторезонансной томографии, биопсии костного мозга.

При формировании окончательного диагноза указывается стадия, отсутствие (А) или наличие (Б) общих симптомов заболевания, экстралимфатическое распространение процесса (Е), поражение селезенки (S) и массивное поражение лимфатических узлов (X).

Лечение Лимфомы Ходжкина

Основными методами лечения ЛХ являются лучевой, лекарственный и их комбинация.

Прогноз

Применение современных схем химиолучевого лечения позволяет получить пятилетнюю выживаемость у больных с благоприятным прогнозом в 90—100% случаев, с промежуточным прогнозом — 80% случаев, с неблагоприятным прогнозом — в 50—70% случаев.


ЭТО НЕ РЕКЛАМА

Жив ли Христос? Воскрес ли Христос из мертвых? Исследователи изучают факты

РЕКЛАМА