Неходжкинская лимфома

В современной клинической медицине термин «злокачественные лимфомы» принят для обозначения группы опухолей, гистогенетическим источником которых являются клетки лимфоидного ростка кроветворения.

Популярным остается и другой термин — «неходжкинские лимфомы». Несмотря на то что болезнь Ходжкина и неходжкинские лимфомы объединены в одно понятие лимфом, по существу — это два различных заболевания. Прежде всего они отличаются по происхождению неопластических клеток и клиническому ответу на лечение.

Резко отличаются показатели излеченности: лимфогранулематоз может быть излечен у 75% больных с использованием стандартной терапии, а неходжкинские лимфомы излечиваются менее чем у 25% больных.

Злокачественные лимфомы — это большая гетерогенная группа неопластических клональных заболеваний лимфоидного ростка кроветворения, различных по биологическим свойствам, морфологическому строению, клиническим проявлениям и прогнозу.

История изучения лимфом, начатая Hodgkin в 1832 г., была продолжена известным немецким патологом Р. Вирховым, который в 1864 г. предложил термин «лимфосаркома» для обозначения опухолей, поражающих лимфатические узлы, селезенку и печень. В 1971 г. Т. Бильрот предлагает для этой группы опухолей совершенно иной термин — «злокачественные лимфомы ».

Этиология и патогенез

Злокачественные лимфомы составляют около 4% от всех злокачественных опухолей и занимают 6-е место в смертности от онкологических заболеваний.

В последние десятилетия XX в. отмечена стойкая тенденция к возрастанию заболеваемости неходжкинскими лимфомами, в результате чего показатель заболеваемости для женщин колеблется в пределах 10 случаев на 100 000 населения в год, а для мужчин — 14 случаев на 100 000 населения. С 1970 г. показатели заболеваемости злокачественными лимфомами в мире почти удвоились, но в 90-е годы XX в. на темпы роста заболеваемости замедлились и графически сохраняют вид плато.

Заболеваемость злокачественными лимфомами имеет тенденцию к нарастанию по мере увеличения возраста, в особенности после 40 лет, даже несмотря на вычет случаев ВИЧ-ассоциированных лимфом. Прослеживается связь определенных гистологических типов злокачественных лимфом с возрастом. Так, например, у детей и подростков до 18 лет практически не встречаются злокачественные лимфомы низкой степени злокачественности.

Для детского возраста характерны агрессивные (высокой степени злокачественности) лимфомы, среди которых чаще всего имеют место мелкоклеточные лимфомы из не- расщепленных клеток — лимфома Беркитта, а также лимфобластные и диффузные крупноклеточные лимфомы. В популяции взрослого населения у лиц 60 лет и старше наиболее часто диагностируют фолликулярные лимфомы низкой и промежуточной степени злокачественности.

Среди возможных этиологических факторов злокачественных лимфом изучают вирус Эпстайна—Барр, который ассоциируется с африканской лимфомой Беркитта. Вирус Т-клеточного лейкоза человека считается причиной Т-клеточной лейкемии (лимфомы) среди населения, проживающего в бассейне Карибского моря и в южной части Японии.

Особое место занимает MALT-лимфома желудка благодаря установленной связи инициации В-клеточной лимфопролиферации в слизистой желудка возбудителем Helicobakter pylori.

Доказана связь между иммуносупрессией и частотой возникновения неходжкинских лимфом у больных с хронической миелосупрессией после трансплантации внутренних органов.

Впервые в 1972 г. были описаны определенные хромосомные нарушения у больных неходжкинскими лимфомами. С этого времени идентифицировано несколько десятков различных хромосомных нарушений, многие из которых коррели руют с одним или несколькоми видами злокачественных лимфом.

Патогенез злокачественных лимфом складывается из многих этапов.

Предрасполагающими факторами могут быть хроническая антигенная стимуляция, врожденные или приобретенные иммунодефицитные состояния, вирусные инфекции.

Первичным онкогенным событием, с которого начинается лимфогенез, считают его генетические нарушения на самых ранних этапах. Примерами первичных онкогенных событий являются транслокации в 11-й и 14-й хромосомах при лимфоме из клеток мантийной зоны, в 14-й и 18-й хромосомах при фолликулярной лимфоме.

К вторичным онкогенным событиям относят генетические нарушения, появляющиеся в динамике опухолевого процесса. В большинстве случаев это повреждение генов, ответственных за нормальный клеточный цикл.

В целом генетические повреждения при лимфомах делят на две категории:

  • активация протоонкогенов и
  • инактивация генов-супрессоров опухолевого роста.

Ведущим механизмом активации протоонкогенов как раз и являются хромосомные аберрации, в большинстве своем имеющие много общих черт. На одной из партнерских хромосом близко к участку рекомбинации располагается протоонкоген, который сам структурно не изменен, нарушена только регуляция его экспрессии. Такой вариант транслокации можно противопоставить транслокациям при острых лейкозах, когда происходит слияние двух структурно измененных генов и образование химерной субстанции с новыми онкогенными свойствами. При лимфомах протоонкоген обычно перемещен в область генов-иммуноглобулинов, где постоянно экспрессируется под влиянием новых для него стимулов.

Транслокации возникают случайно и такие клетки обычно погибают. Злокачественная лимфома возникнет только в том случае, если хромосомная транслокация окажется в определенной субпопуляции лимфоцитов и на определенном этапе их дифференцировки. Каждый этап созревания лимфоцитов происходит в результате реализации определенных генетических программ. Изменения состояния ключевых генов, активирующих или обеспечивающих программу созревания лимфоцита, а также определяющих его функцию на каждом этапе, могут приводить к возникновению клона опухолевых клеток. Неопластическая трансформация и пролиферация этих групп клеток сопровождается появлением или утратой ряда специфимунофенотипированием, сами антигены являются кластерами дифференцировки (СД). Для постановки реакции иммунофенотипирования используют панель высокоспецифичных антител.

Установлено, что каждый вид злокачественной лимфомы имеет специфический иммунофенотип, характеризующийся особым набором кластеров дифференцировки, к которым создано свыше тысячи СД-антител. Для постановки реакции иммунофенотипирования они классифицированы в 160 СД- кодов. Число СД-кодов постоянно совершенствуется и обновляется.

Кроме иммунофенотипического облика для каждого вида злокачественной лимфомы описаны специфические цитогенетические и молекулярно-генетические характеристики, а также их маркеры.

Идентификация специфических маркеров для В- и Т-лимфоцитов позволяет определить линию происхождения практически всех типов неходжкинских лимфом. Установлено, что в 90—95% случаев злокачественные лимфомы происходят из В-линии лимфоцитов и в 5—10% — из Т-клеток иммунной системы.

Диагностика лимфом

Диагностика злокачественных лимфом базируется на комплексной оценке клинических, лабораторных, рентгенологических, ультразвуковых, радиоизотопных, морфологических, цитогенетических и иммунологических результатов обследования пациентов.

Ведущими элементами установления правильного диагноза являются:

  • верификация морфологического субстрата опухоли;
  • определение степени распространения опухолевого процесса.

Во всех без исключения случаях обязательно взятие эксцизионной биопсии с последующим иммунофенотипированием. Целесообразно проведение цитогенетических и молекулярногенетических исследований. Обязательно цитологическое и гистологическое исследование костного мозга с целью подтверждения или исключения опухолевой инфильтрации (диффузной, очаговой, интерстициальной). Наконец, необходимо исследование крови на ВИЧ-инфекцию, так как лимфома может быть первым клиническим признаком СПИДа.

Поэтому алгоритм диагностики злокачественных лимфом складывается из нескольких этапов.

1-й этап

Цель:

  • определение общего соматического статуса больного;
  • анализ распространенности и типа лимфаденопатии;
  • определение биологической активности процесса.

Методы:

  • физикальное обследование;
  • общеклинический анализ крови и мочи;
  • биохимическое исследование крови с определением уровня системных опухолевых маркеров:
    • ЛДГ, щелочной фосфатазы,
    • р2-микроглобулина;
  • серологическое исследование на ВИЧ-инфекцию, сифилис, австралийский антиген;
  • рентгенологические исследования (рентгенография грудной клетки в трех проекциях — прямая и две боковые; послойная томография средостения).

При наличии признаков вовлечения кольца Вальдейера — рентгенография придаточных пазух носа.

2-й этап

Цель:

  • верификация морфологического варианта злокачественной лимфомы.

Методы:

  • цитологическое и гистологическое исследование:
    • аспирационная биопсия,
    • цитологический анализ,
    • эксцизионная биопсия (операционная биопсия лимфатического узла или экстранодального поражения с гистологическим и цитологическим исследованием,
    • по возможности — иммуноморфологическое и кариологическое исследование),
    • экспресс-анализ мазков-отпечатков,
    • гистологическое исследование,
    • иммуногистохимия,
    • цитогенетические исследования,
    • молекулярно-генетические исследования.

3-й этап

Цель:

  • определение стадии злокачественной лимфомы (определение стадии неходжкинских лимфом осуществляется так же, как и определение стадии болезни Ходжкина).

Методы:

  • лучевая диагностика (по показаниям);
  • ультразвуковое исследование брюшной полости и забрюшинного пространства;
  • компьютерная томография живота, таза, грудной клетки (если не выполнена послойная томография средостения);
  • дуоденогастроскопия (по показаниям) с исследованием слизистой на Helicobakter pylori;
  • ЯМР, ПЭТ, радиоизотопные методы исследования:
    • сцинтиграфия печени, селезенки, почек, скелета,
    • исследования с галием;
  • исследования костного мозга:
    • стернальная пункция,
    • билатеральная трепанбиопсия;
  • люмбальная пункция (при наличии неврологической симптоматики).

4-й этап

Цель:

  • формирование окончательного диагноза.

Во всех спорных случаях диагноз злокачественной лимфомы должен быть подтвержден тремя патоморфологами, специализирующимися в области гематопатологии.

5-й этап

Цель:

  • определение прогностической группы и планирование программы лечения.

Клиническая картина (симптомы) лимфом

Злокачественные лимфомы по клиническому течению подразделяют на

  • агрессивные и
  • индолентные.

В некоторых случаях встречается высокоагрессивный вариант заболевания с очень быстрой генерализацией опухолевого процесса.

Агрессивное клиническое течение присуще неходжкинским лимфомам высокой степени злокачественности.

Индолентное (длительное хроническое спонтанное течение заболевания) характерно для злокачественных лимфом низкой степени злокачественности. Клинический прогноз агрессивных и индолентных лимфом в общих чертах различен. Агрессивные лимфомы имеют шанс на излечение, индолентные — неизлечимы. Индолентные лимфомы чувствительны ко всем известным методам лечения, но несмотря на этот факт их характеризует выраженная тенденция к рецидиву заболевания, которая в конце концов приводит к смерти. Независимо от метода лечения 70% больных индолентными лимфомами переживают семилетний рубеж. Иногда на любом этапе клинического течения индолентная лимфома может внезапно трансформироваться в лимфому высокой степени злокачественности — диффузную В-крупноклеточную с последующей опухолевой инфильтрацией костного мозга. Это так называемая трансформация Рихтера или синдром Рихтера, впервые описанный в 1928 г. у больных с терминальной фазой хронического лимфолейкоза. Внезапная трансформация лимфомы низкой степени злокачественности в лимфому высокой степени злокачественности связана с резким ухудшением прогноза заболевания (медиана выживаемости — менее 12 месяцев).

В отличие от лейкемий, при которых опухолевый процесс первично поражает костный мозг, а затем вторично вовлекает лимфатические узлы, злокачественные лимфомы первично поражают лимфоидную ткань и вторично — костный мозг.

Неходжкинские лимфомы возникают в любом органе, содержащем в норме лимфоидную ткань. Прежде всего, это периферические и висцеральные лимфатические узлы, тимус, лимфоидная ткань носоглотки, желудочно-кишечного тракта. Реже лимфомы первично появляются в селезенке, слюнных железах, легких, тканях орбиты и других органов. В зависимости от места первичной локализации злокачественные лимфомы делят на нодальные (в лимфатических узлах) и экстранодальные.

Процесс распространения злокачественных лимфом в организме не принято обозначать как метастатический из-за присущей нормальным лимфоидным элементам способности расселяться по органам и тканям с током крови и лимфы. Такое расселение, очевидно, свойственно и клеткам злокачественной лимфомы, поэтому в преобладающем большинстве случаев опухолевый процесс уже изначально имеет генерализованный характер. В 90% случаев индолентные лимфомы к моменту установления диагноза являются диссеминированными. У больных с высокоагрессивной лимфомой естественное клиническое течение болезни настолько короткое, что почти все больные обращаются уже с генерализованным опухолевым процессом.

Национальный институт рака (США) предлагает на основе многочисленных наблюдений различных клинических вариантов течения злокачественных лимфом использовать следующую клиническую схему:

  • Индолентные (средняя выживаемость исчисляется в годах):
    • лимфоцитарная из мелких клеток;
    • фолликулярная из мелких клеток с расщепленными ядрами;
    • фолликулярная смешанная;
    • диффузная из мелких клеток с расщепленными ядрами;
    • лимфома мантийной зоны;
    • кожная Т-клеточная лимфома.
  • Агрессивные (средняя выживаемость исчисляется в месяцах):
    • фолликулярная крупноклеточная;
    • диффузная смешанная;
    • диффузная В-клеточная крупноклеточная;
    • диффузная иммунобластная.
  • Высокоагрессивные (средняя выживаемость исчисляется в неделях):
    • диффузная из мелких клеток с нерасщепленными ядрами (лимфома Беркитта);
    • диффузная из мелких клеток с расщепленными ядрами (беркиттоподобная лимфома);
    • лимфобластная;
    • Т-клеточная лейкемия (лимфома).

Первые клинические проявления злокачественной лимфомы, как и любого другого заболевания, могут быть самыми разнообразными. В силу специфичности поражения лимфоидной ткани можно выделить три характерных варианта клинической симптоматики при злокачественных лимфомах:

  • увеличение одного или нескольких лимфатических узлов, так называемый симптом лимфаденопатии;
  • наличие экстранодальной опухоли со специфической симптоматикой органного поражения (например, кожные лимфомы, лимфома желудка, лимфома конъюнктивы, первичная лимфома ЦНС и др.);
  • системная манифестация опухолевого процесса с появлением общей слабости, потери массы тела, лихорадки.

Для определения степени выраженности лимфаденопатии употребляется англоязычный термин bulky disease. Он применяется в случаях, если лимфатические узлы в наибольшем диаметре равны или более 7,5 см или весь опухолевый конгломерат составляет 7,5 см и более.

В определенных клинических ситуациях имеет место одновременное поражение лимфатических узлов и других тканей и систем.

В целом экстранодальное поражение при злокачественных лимфомах встречается более чем у 45% пациентов.

При агрессивных неходжкинских лимфомах экстранодальное поражение отмечают в 60—80% случаев. Наиболее распространенная локализация экстранодальных лимфом — желудочно-кишечный тракт (10—15%) и структуры головы и шеи (10—20%).

Вовлечение в опухолевый процесс бронхолегочной системы, по данным аутопсий, обнаруживают в 39—62% случаев, но в основном они вторичного характера.

Первичные экстранодальные лимфомы этой локализации очень редкие и составляют не более 0,5—1% случаев. В последнем десятилетии XX в. увеличилась диагностика первичных злокачественных лимфом ЦНС, которые занимают 1—1,6% от всех локализаций экстранодальных лимфом.

Злокачественные лимфомы с поражением тимуса, почек, мочевого пузыря встречаются крайне редко — всего в 0,2—1% случаев. В специальной литературе описаны поражения лимфомами щитовидной железы, надпочечников, яичников, матки, яичка, предстательной железы, молочных желез, костей, мягких тканей, органов зрения, а Т-клеточные лимфомы кожи составляют совершенно отдельный раздел. Поэтому в процессе клинического обследования больного всегда необходимо исключить наличие экстранодальных поражений и опухолевую инфильтрацию костного мозга.

Признаки поражения костного мозга и вовлечение в процесс периферической крови очень важны для клинического прогноза заболевания. Отсутствие данных о состоянии костного мозга может привести к ошибкам в определении стадии лимфомы. В терминальных стадиях болезни может наблюдаться одновременное поражение костного мозга и лептоменингеальное вовлечение.

Доказана зависимость клинического прогноза у больных с диагнозом агрессивной злокачественной лимфомы от возраста, наличия экстранодальных очагов поражения, общего соматического состояния пациентов, стадии заболевания и уровня сывороточной лактатдегидрогеназы. Эти факторы легли в основу создания Международного прогностического индекса (МПИ).

К неблагоприятным прогностическим признакам относятся возраст: старше 60 лет, общесоматический статус, повышение уровня ЛДГ в 2 раза выше нормы, наличие более одного экстранодального поражения, III—IV стадия заболевания. В основном МПИ применяется только у пациентов с агрессивными неходжкинскими лимфомами, хотя он может быть использован и при других типах лимфом. Недостаточно изученными остаются вопросы прогностической ценности симптомов интоксикации, исходного уровня гемоглобина, общего белка и альбуминов, большой опухолевой массы и других факторов. Литературные данные по этим вопросам неоднозначны и противоречивы.


ЭТО НЕ РЕКЛАМА

Жив ли Христос? Воскрес ли Христос из мертвых? Исследователи изучают факты

РЕКЛАМА