Кератиноциты

Кератиноциты, или корнеоциты, представляют основную массу клеток эпидермиса. Основной объем кератиноцита занимают филаменты кератина, обеспечивающие структурную поддержку. Принято выделять два типа кератиновых филаментов: кислые (тип I, K10-20) и оснóвные (тип II, K10- 20).

Для нормального развития кератинового слоя требуется экспрессия обоих типов филаментов. Другими словами, кислый и оснóвный типы филаментов всегда экспрессируются одновременно и вместе образуют кератиновый филамент. Изначально кератиноциты появляются в основании эпидермиса, в месте дермально-эпидермального соединения.

Кератиноциты образуются из стволовых клеток, называющихся также базальными клетками, поскольку они расположены в основании, т.е. в базальном слое эпидермиса. Когда стволовые клетки делятся, они образуют дочерние клетки, которые медленно мигрируют по направлению к верхним слоям эпидермиса. Данный процесс (созревание дочерних клеток и перемещение их в верхние слои эпидермиса) называется кератинизацией. По мере созревания и перемещения в верхние слои эпидермиса дочерние клетки приобретают различные характеристики.

В зависимости от морфологических особенностей выделяют несколько слоев эпидермиса, каждый из которых называется соответствующим образом. Например, как ранее уже упоминалось, первый слой носит название «базальный», поскольку он лежит в основе эпидермиса.

Базальные клетки имеют кубическую форму. Несколько выше расположен шиповатый слой, поскольку клетки данного слоя имеют длинные шиповидные отростки – десмосомы. Десмосомы – это сложные структуры, состоящие из молекул адгезии и других белков и выполняющие функции клеточной адгезии и клеточного транспорта.

Еще выше расположен гранулярный (зернистый) слой, названный так в связи с наличием в нем видимых кератогиалиновых гранул. Наиболее верхний, роговой слой состоит из «спрессованных» кератиноцитов, у которых отсутствуют ядра и гранулы (см. рис. 1-1 и 1-2).

Клетки рогового слоя снаружи покрыты белковым «конвертом», препятствующим проникновению воды и прочих веществ. По мере того как кератиноциты мигрируют в направлении верхних слоев эпидермиса, в этих клетках происходят морфологические и функциональные изменения, в зависимости от характеристик того слоя, где именно они находятся.

На сегодняшний день функции кератиноцитов не полностью изучены, однако многие аспекты понятны. Известно, в частности, что функциональная активность кератиноцитов, например высвобождение цитокинов, может подавляться при топическом применении определенных препаратов и косметических продуктов. Далее вашему вниманию представлено описание кератиноцитов и их компонентов, начиная с базального слоя и заканчивая самым поверхностным слоем эпидермиса.

Функции кератиноцитов

БАЗАЛЬНЫЙ СЛОЙ (STRATUM BASALE)

Адгезия базальных клеток между собой и с клетками шиповатого слоя осуществляется за счет десмосом, участвующих в формировании базальной мембраны. В состав базальных кератиноцитов входят кератины 5-го и 14-го типов, мутации в структуре которых лежат в основе такого наследственного заболевания, как простой буллезный эпидермолиз. Кератины 5-го и 14-го типов составляют основу цитоскелета и определяют эластичность клеток. Именно эластичность клеток позволяет им перемещаться из базального слоя в направлении более поверхностных слоев эпидермиса, за счет чего и осуществляется процесс кератинизации. Благодаря делению клеток базального слоя происходит обновление популяции клеток эпидермиса. Базальный слой на 10% состоит из стволовых клеток, на 50% – из делящихся клеток, а на 40% – из клеток в пост митотической фазе. В обычных условиях стволовые клетки делятся медленно, однако в определенных ситуациях (заживление ран или же влияние факторов роста) темпы деления клеток ускоряются. Из клеток базального слоя образуются временно делящиеся клетки, которые определяют митотическую активность базального слоя и образуют пост митотические клетки. Последние, в свою очередь, проходят терминальную дифференцировку и перемещаются кверху, превращаясь в супрабазальные клетки, в гранулярные клетки и, наконец, в клетки рогового слоя (рис. 1-3).

Рис. 1-3 После деления стволовых клеток образуются делящиеся клетки, за счет которых и осуществляется восстановление количества кератиноцитов. Делящиеся клетки, в свою очередь, проходят терминальную дифференцировку и созревают. Цифры соответствуют порядковому номеру поколения клеток.

 

ШИПОВАТЫЙ СЛОЙ (STRATUM SPINOSUM).

В данном слое супрабазальных кератиноцитов встречаются кератины 1-го и 10-го типов, образующие достаточно жесткий цитоскелет, позволяющий клетке выдерживать достаточно серьезные механические нагрузки. Стоит отметить, что в состояниях, сопровождающихся увеличением пролиферативной активности клеток (например, при актиническом кератозе, при заживлении ран, а также при псориазе), в супрабазальных кератиноцитах происходит активация образования кератинов 6-го и 16-го типов. В данном слое (в отличие от базального слоя) появляются ламеллярные гранулы – первый признак кератинизации. Гранулы содержат липиды (керамиды, холестерин, жирные кислоты), а также ферменты (кислая фосфатаза, липазы и гликозидазы). Недавно было продемонстрировано, что в ламеллярных гранулах также находится кателицидин – пептид, обладающий противомикробным действием. Периодически гранулы мигрируют к поверхности клеток и высвобождают свое содержимое путем экзоцитоза. Высвобождаемые липиды покрывают наружную поверхность клетки слоем, выполняющим барьерные функции. Особое морфологическое значение имеет наличие в данном слое десмосом, благодаря чему слой называется шиповатым. На более поздних стадиях дифференцировки в супрабазальных кератиноцитах при окрашивании выявляются сложные вещества (например, полисахаридные комплексы и антигены групп крови), не встречающиеся на поверхности базальных клеток. Кроме того, в цитоплазме содержатся белки, такие как инволюкрин, кератолинин и лорикрин, не характерные для более глубоких слоев и встречающиеся также в роговом слое, где цитоскелет также характеризуется ригидностью.

 

ЗЕРНИСТЫЙ СЛОЙ (STRATUM GRANULOSUM).

Кератиноциты гранулярного (зернистого) слоя эпидермиса обладают наиболее высокой жизнеспособностью. Гранулы по своей структуре являются кератогиалиновыми и содержат профилагрин – предшественник филагрина. Белок филагрин по своей структуре напоминает кератиновые филаменты и также участвует в обеспечении прочности и в поддержании структуры клетки. Помимо белков зернистого клеточного «конверта» (инволюкрин, кератолинин, панкорнулинс и лорикрин), в образовании клеточного «конверта» в данном слое участвует также кальцийзависимый фермент трансглутаминаза (TG-аза). В эпидермисе выделяют четыре типа трансглутаминаз: TG-аза 1 (или TG-аза кератиноцитов), TG-аза 2 (или тканевая TG-аза), TG-аза 3 (или эпидермальная TG-аза), а также TG-аза 5. В формировании «конверта» корнеоцитов участвуют TG-азы 1, 3 и 5. TG-аза 2 выполняет другие функции, в частности играет роль в апоптозе (запрограммированная клеточная гибель). Известно, что активность TG-аз возрастает при увеличении концентраций ионов Ca2+ в культуре кератиноцитов. В свою очередь, это приводит к образованию клеточного «конверта» и к дифференцировке кератиноцитов4,5. Также на процесс дифференцировки кератиноцитов оказывает большое влияние активный метаболит витамина D, известный как 1,25-дигидроксивитамин D3[1,25(OH)2D3] (блок 1-1).

БЛОК 1-1
1,25-дигидроксивитамин D3 [1,25(OH)2D3] стимулирует дифференцировку и ингибирует пролиферацию кератиноцитов. Данное вещество реализует свои эффекты, взаимодействуя с ядерным гормональным рецептором витамина D (VDR). VDR-специфический метаболический путь активируется при участии коактиваторных комплексов. В настоящее время известно о существовании двух таких комплексов: белковый комплекс, взаимодействующий с витамином D (DRIP-комплекс), и семейство коактиваторов стероидных рецепторов p160 (SRC/p160). Высказано предположение о том, что медиаторный комплекс DRIP играет определенную роль в пролиферации и ранней стадии дифференцировки, тогда как комплекс SRC/p160 участвует в поздних стадиях клеточной дифференцировки. Рецепторы витамина D недифференцированных кератиноцитов связываются с комплексом DRIP, индуцируя раннюю дифференцировку маркеров K1 и K10. После этого комплекс DRIP в области рецептора витамина D замещается SRC-комплексом, который, в свою очередь, индуцирует транскрипцию генов, необходимых для поздних стадий дифференцировки, протекающих при участии филагрина и лорикрина. Полагают, что замещение комплекса DRIP в области рецептора витамина D SRC-комплексом необходимо для дифференцировки кератиноцитов. Важно понимать, что у пожилых людей концентрации витамина D ниже, чем у молодых, и именно это может обусловливать снижение темпов протекания регенеративных процессов (в част ности, заживления ран) с возрастом.

Данное вещество усиливает эффекты Ca2+ по отношению к кератиноцитам, а также увеличивает активность трансглутаминазы и концентрации инволюкрина6, что индуцирует образование рогового «конверта»<sup7,8. Известно, что кальций является индуктором дифференцировки и супрессором пролиферации кератиноцитов эпидермиса9,10. Было продемонстрировано, что на фоне низких концентраций Ca2+ (0,05 ммоль/л) кератиноциты проявляют пролиферативную активность, тогда как увеличение концентраций Ca2+ (0,10–0,16 ммоль/л) сопровождается экспрессией маркеров дифференцировки, в частности кератинов 1-го и 10-го типов, TG-азы и филагрина.

Гранулярные клетки выполняют анаболические функции, такие как синтез филагрина, белков рогового «конверта», а также высокомолекулярных кератинов. Кроме того, гранулярные клетки участвуют также в катаболических процессах, в частности в разрушении клеточных ядер и органелл.

 

РОГОВОЙ СЛОЙ

Данный слой является поверхностным и образован примерно рядами клеток13,14. Кератиноциты, расположенные в данном слое, находятся на поздних стадиях клеточного цикла, завершили процесс кератинизации и не содержат органелл. По своей структурной организации (наличие кератиноцитов в двухслойном липидном матриксе) роговой слой внешне напоминает кирпичную стену (кератиноциты в роли кирпичей, а липиды и белки – в роли цемента) (рис. 1-4).

Рис. 1-4 Десмосомы образуют соединения между кератиноцитами. Вокруг кератиноцитов имеется липидный слой. Все эти структуры вместе образуют кожный барьер.

В клетках среднекорнеального слоя содержится наибольшее количество аминокислот, что определяет гидрофильность данной области, тогда как в более глубоких слоях гидрофильность снижается. Роговой слой описывается в литературе как «слой мертвых клеток», поскольку клетки данного слоя не синтезируют белок и не отвечают на клеточные сигналы. Роговой слой выполняет главным образом защитную функцию. В частности, благодаря роговому слою предотвращается избыточная потеря воды через кожу. Естественное увлажнение кожи обеспечивается за счет NMF (natural moisturizing factor, фактор естественного увлажнения кожи), образующегося из продуктов распада филагрина (аминокислот и их метаболитов). Внутриклеточный NMF, а также липиды, высвобождаемые ламеллярными гранулами, расположенными вне клеток, играют важную роль в обеспечении увлажнения, питания и эластичности кожи.

Клеточный цикл

Описанный выше процесс кератинизации также имеет название «клеточный цикл». В норме клеточный цикл эпидермиса занимает от 26 до 42 дней. Обычно обновление поверхностного слоя эпителия (данный процесс известен также под названием «десквамация») происходит незаметно (отшелушивание отдельных клеток или групп клеток). При нарушении данного процесса могут наблюдаться скопления частично отшелушенных кератиноцитов, что характерно для сухой кожи. Кроме того, при определенных заболеваниях может происходить нарушение клеточного цикла. В частности, при псориазе клеточный цикл значительно укорачивается, что сопровождается образованием характерных корок. По мере старения человека происходит увеличение продолжительности клеточного цикла. Это означает, что поверхностные клетки рогового слоя являются самыми старыми и их функция может быть нарушена. Следствием этого могут являться увеличение продолжительности заживления ран, а также неудовлетворительный внешний вид кожи. Считается, что в основе многих косметических процедур, таких как введение ретинола и α-гидроксикислот, лежит ускорение клеточного цикла, за счет чего на поверхности кожи находятся сравнительно более молодые кератиноциты и тем самым улучшается внешний вид кожи.

Факторы роста

В настоящее время принято разделять факторы роста на две группы:

  • факторы пролиферации и
  • факторы дифференцировки клеток.

Под влиянием факторов пролиферации активируются процессы синтеза ДНК и пролиферации клеток.
Факторы дифференцировки, напротив, ингибируют синтез ДНК и подавляют рост, активируя дифференцировку кератиноцитов.

Одним из основных хемокинов, участвующих в регуляции роста клеток человека, является эпидермальный фактор роста (EGF). Данный фактор специфически связывается с EGF-рецептором, расположенным в базальных и супрабазальных клетках эпидермиса, и активирует тирозинкиназу, что в конечном итоге сопровождается увеличением активности пролиферации клеток.

Фактор роста кератиноцитов (KGF), представитель семейства факторов роста фибробластов, также обладает пролиферативным эффектом, реализуемым через тирозинкиназные рецепторы эпидермальных клеток. Доказано, что KGF участвует в заживлении ран и интенсифицирует данный процесс. Кроме того, было продемонстрировано, что KGF стимулирует синтез гиалуронана в кератиноцитах.

К другим важным факторам роста относятся полипептид-трансформирующие факторы роста двух типов:

  • трансформирующий фактор роста α (TGFα) и
  • трансформирующий фактор роста β (TGFβ).

Два данных фактора роста отличаются друг от друга как по конфигурации, так и по функциям. TGFα является пролиферативным фактором, сходным с EGF и реализующим свои эффекты за счет стимулирования тирозинкиназного ответа. TGFβ (выделяют 3 подтипа данного хемокина – 1–3) является фактором дифференцировки, обладающим тропностью к сериновому/треониновому рецептору киназы. TGFβ1 и TGFβ2 присутствуют в небольших количествах на кератиноцитах. В присутствии кальция, эфиров, а также самого TGFβ происходит увеличение концентрации эпидермального TGFβ и стимуляция дифференцировки. Также было доказано, что TGFβ играет роль в образовании рубца, а антитела к данному фактору уменьшают воспалительный ответ и интенсивность образования рубца.


ЭТО НЕ РЕКЛАМА

Жив ли Христос? Воскрес ли Христос из мертвых? Исследователи изучают факты

РЕКЛАМА